肥胖和2型糖尿病（T2D）已成为全球公共健康的严峻挑战。2020年，全球约9.88亿人受肥胖困扰，预计到2035年这一数字将翻倍至近20亿。肥胖不仅显著增加心血管疾病、代谢紊乱及多种慢性疾病的风险，还严重影响个人生活质量和寿命。尽管饮食控制、行为干预和代谢手术等方法为肥胖管理提供了多种选择，但如何实现更加持久和高效的体重管理仍是医学研究亟待攻克的难题。在肥胖及其相关疾病的治疗领域，药物疗法的迅猛进步为我们带来了新的曙光。特别引人注目的是司美格鲁肽（Semaglutide），这款长效GLP-1受体激动剂以其卓越的降糖和减重效果，在全球范围内引起了广泛关注。尽管如此，司美格鲁肽对人体蛋白质组的全面影响，尤其是其在减重之外可能的作用机制，仍然是一个未被充分探索的领域。在1月3日的《自然医学》杂志上，一项开创性的研究“肥胖个体接受司美格鲁肽治疗后的蛋白质组变化”引起了广泛关注。这项研究首次运用大规模蛋白质组分析技术，深入分析了两项随机、双盲、安慰剂对照的3期临床试验（STEP 1和STEP 2）的血清样本。通过SomaScan®技术，研究人员检测了超过6,400种独特蛋白的相对丰度，揭示了司美格鲁肽在体重调节、糖代谢、脂质代谢以及炎症通路等多个方面的作用机制。此外，研究还探讨了司美格鲁肽潜在的心血管保护作用和药物重定位机会，为肥胖治疗提供了新的视角。这项研究不仅为深入理解司美格鲁肽的药理机制提供了重要依据，还展示了蛋白质组学技术在疾病机制研究及药物开发中的巨大潜力。
肥胖已成全球公共卫生危机。2020年全球9.88亿人受肥胖影响，预计2035年将达20亿。肥胖与2型糖尿病、心血管疾病、高血压和癌症等疾病相关，影响生活质量和寿命。它还与心理健康问题如抑郁和焦虑有关，增加医疗开支，削弱生产力，加剧经济负担。现有治疗方法效果有限，需创新疗法应对肥胖的生理、心理和社会复杂性。肥胖治疗难题在于传统方法如饮食、运动、行为干预和代谢手术难以实现长期体重控制。节食易反弹，代谢手术成本高且有并发症。个体差异大，治疗效果不一。因此，研究者转向肥胖分子机制，蛋白质组学提供了新视角。该技术能捕捉蛋白质动态变化，揭示肥胖相关分子水平变化，如炎症、脂质代谢紊乱等，为找到疾病“分子信号”提供可能。研究显示，肥胖治疗中的蛋白质组变化不仅反映了体重减轻的直接效应，还揭示了治疗药物在调控其他代谢和炎症通路上的潜在作用。该研究利用SomaScan®技术分析了数千种蛋白质的相对丰度变化，帮助研究人员发现了司美格鲁肽对肥胖相关病理机制的多层次影响。司美格鲁肽（Semaglutide）：不仅仅是减重药物司美格鲁肽（Semaglutide）是一种GLP-1受体激动剂，对糖尿病和肥胖有显著疗效。它通过模拟GLP-1，降低血糖、刺激胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌，并延缓胃排空。临床试验显示，它能显著降低HbA1c水平，改善血糖控制。在体重管理方面，司美格鲁肽通过中枢神经系统作用减少食欲，增强饱腹感，在STEP试验中使多数患者体重显著下降。此外，它还改善脂质代谢和降低炎症水平。。然而，司美格鲁肽的作用远不止于减重和降糖。蛋白质组学研究显示，它能够调控多种与心血管疾病、脂质代谢及炎症反应相关的蛋白质。这表明司美格鲁肽可能具有更广泛的治疗潜力，例如降低心血管疾病风险和改善慢性炎症状态。司美格鲁肽与安慰剂对血液循环蛋白质组的影响（Credit: Nature Medicine）
a,b. STEP 1和STEP 2中蛋白水平的变化效应STEP 1（a）：研究观察到，在使用司美格鲁肽后，有495个蛋白靶点发生了显著变化。这些蛋白的效应量（effect sizes）和统计显著性通过线性回归计算，并经过Holm-Bonferroni多重检验校正。这些显著变化的蛋白与代谢调控、炎症通路以及体重管理密切相关。STEP 2（b）：在STEP 2试验中，共有277个蛋白靶点表现出显著变化。虽然总体数量少于STEP 1，但其发现的变化同样重要，进一步支持了司美格鲁肽的代谢和炎症调控作用。图中显示了两项试验中蛋白效应量的比较（STEP 1与STEP 2）。总体而言，两个试验结果具有较高的一致性，这表明司美格鲁肽在不同人群中对蛋白质组的影响具有可重复性。虽然如此，部分蛋白在STEP 1中显著，但在STEP 2中未表现出显著变化，这可能与STEP 2样本量较小有关。STEP 1（d）：调整了体重和糖化血红蛋白（HbA1c）的变化后，研究仍发现47个蛋白靶点具有显著变化，提示这些蛋白的调控可能独立于体重和血糖的改善。STEP 2（e）：类似地，在STEP 2中有15个蛋白靶点在调整后仍表现出显著变化，进一步证明司美格鲁肽具有超越体重和血糖调控的作用机制。突破蛋白质组的密码：STEP 1和STEP 2研究的核心发现研究人员在探索司美格鲁肽对于肥胖及其相关疾病的治疗潜力方面迈出了重要一步。他们进行了两项大型的、随机的、双盲的、安慰剂对照的3期临床试验——STEP 1和STEP 2。这些研究不仅规模宏大，还创新性地融入了蛋白质组学技术，为肥胖症和代谢性疾病的治疗领域揭开了新篇章，带来了突破性的科学发现。STEP 1研究纳入了1,311名无糖尿病的超重或肥胖参与者，而STEP 2则招募了645名合并2型糖尿病的肥胖患者。研究分别使用了司美格鲁肽2.4毫克的每周皮下注射治疗方案，并通过SomaScan®技术对参与者的血清样本进行蛋白质组分析。这项高通量技术可以同时检测约6,400种独特蛋白的相对丰度，揭示蛋白质层面的动态变化。两项研究的最终样本分别为1,133例（STEP 1）和595例（STEP 2），为确保数据的可靠性，所有样本均经过严格的质量控制和筛选。这项研究巧妙地通过分析治疗前后的蛋白质组变化，不仅评估了司美格鲁肽在体重调节方面的显著效果，还深入揭示了其在代谢通路和炎症机制中的关键作用。在STEP 1研究中，发现495个蛋白靶点发生了显著变化，而在STEP 2研究中，这一数字为277个。这些蛋白靶点中许多与肥胖、糖尿病及其并发症的发病机制密切相关，包括C反应蛋白（CRP）、瘦素（Leptin）和胰岛素样生长因子结合蛋白（IGFBP）等关键分子。研究还表明，司美格鲁肽的作用不仅仅通过体重减轻和血糖降低实现。在调整体重和HbA1c的影响后，仍有多个蛋白靶点显示出显著变化，表明司美格鲁肽可能通过其他独立途径影响肥胖相关的病理生理过程。肥胖治疗涉及分子调控，司美格鲁肽在STEP研究中显著改变了蛋白质组。68周后，STEP 1组有495个蛋白靶点变化，STEP 2组277个。这些蛋白与能量代谢、食欲调节等生物过程相关。瘦素和IGFBP下降显示体脂减少，NCAM1和UNC5D变化暗示神经激素调节作用。CRP下降表明司美格鲁肽多维改善肥胖病理。司美格鲁肽在肥胖与代谢紊乱的复杂交织中扮演了关键角色。这种药物不仅在体重管理上发挥着至关重要的作用，还在调节糖和脂质代谢方面显示出卓越的疗效。研究表明，司美格鲁肽通过促进胰岛素释放和抑制胰高血糖素分泌来降低血糖水平，同时它对葡萄糖转运蛋白和脂肪酸代谢酶的调节作用也提高了组织对葡萄糖的利用效率。在脂质代谢方面，司美格鲁肽显著降低了与动脉粥样硬化相关的蛋白水平，如脂肪酸结合蛋白（FABP）和补体成分C1q受体（CD93），这不仅减少了脂质积聚，还可能降低心血管疾病的风险。此外，脂肪酶（Lipase）和胰酶（Amylase）水平的升高表明，司美格鲁肽可能通过增强消化酶分泌来进一步优化脂质代谢。肥胖不仅是体重问题，它还与慢性低度炎症紧密相关，这种炎症状态不仅扰乱了代谢平衡，还极大地增加了心血管疾病的风险。在STEP 1和STEP 2的研究中，司美格鲁肽展现了其卓越的抗炎潜力。研究揭示，在司美格鲁肽的作用下，多种与炎症相关的蛋白水平显著降低，包括补体成分和基质蛋白如TNC和THBS2。这种降低可能有助于缓解心血管系统的压力，并改善肥胖所伴随的慢性炎症状况。司美格鲁肽通过调节免疫细胞的功能和炎症因子的表达，进一步证实了其抗炎效果。特别是，分泌型卷曲相关蛋白4（sFRP4）的减少表明，它可能通过调节脂肪组织的炎症反应来增强胰岛素敏感性。重要的是，这些抗炎效果并非仅由体重减轻引起，而是司美格鲁肽直接作用于调控炎症通路的结果。心血管疾病（CVD）对肥胖和糖尿病患者构成了严峻的健康挑战，而司美格鲁肽在心血管保护方面的显著效果成为了本次研究的焦点。通过STEP 1和STEP 2研究的蛋白质组分析，我们发现与心血管疾病相关的多种蛋白水平显著降低，这不仅证明了司美格鲁肽的减重效果，更突显了其在降低心血管疾病风险方面的潜在关键作用。具体来说，司美格鲁肽治疗显著降低了N-末端B型钠尿肽前体（NT-proBNP）、血管生成素-2（ANGPT2）、补体成分C1q受体（CD93）和基质细胞衍生因子-1（SDF-1）等多个与心血管健康密切相关的蛋白水平。这些蛋白的异常升高通常与心血管系统的应激反应、血管重塑和炎症紧密相关。因此，司美格鲁肽通过调节这些蛋白的水平，可能有效减轻心脏负担并改善血管功能。此外，研究还发现司美格鲁肽引起的蛋白变化与体重减轻无关，进一步证实了其在直接调控心血管健康中的重要作用。基于SomaScan®技术的CVD风险评估显示，司美格鲁肽在降低心血管疾病二级风险（如新发心血管事件）方面表现出显著效果。在STEP 1试验中，接受司美格鲁肽治疗的患者，其CVD风险评分显著低于安慰剂组。而在STEP 2试验中，无论司美格鲁肽的剂量是1.0毫克还是2.4毫克，心血管保护效果都显著，这一发现进一步证实了司美格鲁肽的多维作用。司美格鲁肽的心血管保护潜力远超肥胖和糖尿病患者群体。SELECT试验揭示了这一药物在非糖尿病患者中，尤其是那些面临高心血管风险的人群，也展现出显著益处。通过蛋白质组学数据的深入分析，我们发现司美格鲁肽可能通过抑制炎症、优化脂质代谢以及全面调节血管功能来降低心血管疾病风险。这些突破性发现不仅为司美格鲁肽在肥胖治疗中的应用提供了新的视角，更在心血管疾病的预防和治疗领域开辟了广阔前景。蛋白质组学如何推动药物重定位（Drug Repurposing）？药物重定位是将已批准药物用于新适应症，节省时间和成本。司美格鲁肽的蛋白质组学数据在STEP 1和STEP 2研究中显示其对多种疾病相关蛋白有显著影响，尤其在治疗肥胖相关非代谢性疾病方面。SomaScan®分析发现司美格鲁肽能下调炎症标志物和代谢异常蛋白，可能通过调控慢性炎症和神经通路治疗纤维肌痛、抑郁症和神经性疼痛。此外，司美格鲁肽对精神类疾病相关蛋白的调控也显示出其在精神疾病治疗中的潜力。研究还表明司美格鲁肽可能在治疗骨关节炎、牛皮癣和某些癌症等慢性疾病中发挥作用，通过降低相关蛋白表达减轻炎症反应并改善细胞功能。蛋白质组学的应用揭示了司美格鲁肽超越肥胖和糖尿病治疗的潜在价值，为精准医学和个性化治疗提供了启示，并为药物重定位开辟新途径。STEP 1和STEP 2研究显示司美格鲁肽在肥胖治疗中具有多效性，并为个性化医疗提供线索。肥胖是多因素疾病，涉及代谢、炎症和心理问题。司美格鲁肽通过调节蛋白质组学突破传统治疗局限，指向分子机制治疗。患者对药物反应差异大，强调个性化治疗的必要性。蛋白质组分析可预测体重减轻效果，指导高反应患者筛选。研究还表明蛋白质组学与临床实践结合的潜力，如动态监测治疗效果和预测风险。司美格鲁肽研究预示了以患者为中心的综合管理策略，结合药物疗效、基因、蛋白质组和生活方式数据，实现全面干预，提高疗效并减少副作用。挑战在于将研究成果转化为实际应用，需要开发高效、低成本的蛋白质组学技术。科学探索和技术进步推动个性化治疗发展，对肥胖患者和精准医学都是重大进展。Maretty L, Gill D, Simonsen L, Soh K, Zagkos L, Galanakis M, Sibbesen J, Iglesias MT, Secher A, Valkenborg D, Purnell JQ, Knudsen LB, Tahrani AA, Geybels M. Proteomic changes upon treatment with semaglutide in individuals with obesity. Nat Med. 2025 Jan 3. doi: 10.1038/s41591-024-03355-2. Epub ahead of print. PMID: 39753963.
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