Nat Cancer | 单细胞蛋白组学揭示脑肿瘤疫苗诱导的T细胞反应
前言
来自杜克大学普雷斯顿·罗伯特·蒂施脑瘤中心的研究团队在国际顶级期刊Nature Cancer发表了一项单臂I期临床试验（NCT03299309）的研究结果。该研究评估了靶向pp65的肽疫苗（PEP-CMV）在复发性高级别胶质瘤（HGG）或髓母细胞瘤患者中的安全性与免疫原性。
该研究借助IsoLight单细胞功能蛋白组分析系统，对肽疫苗免疫前后的T细胞反应的质量进行了深度的单细胞水平的解析。
研究背景
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脑肿瘤是儿童和年轻成人癌症死亡的最常见原因，而生存率的改善仍然难以实现。
人巨细胞病毒（CMV）抗原pp65在高级别胶质瘤（HGG）和髓母细胞瘤中表达，但在邻近的正常脑组织中不表达；因此，pp65是免疫疗法的潜在靶点。
与常规高毒性低有效的放疗和化疗相比，针对脑肿瘤中表达的特定抗原的免疫疗法是治疗儿童和年轻成人恶性脑肿瘤的一种新方法。
研究团队开发了一种针对pp65的肽疫苗，命名为PEP-CMV。PEP-CMV包含一条26个氨基酸的合成长肽（Synthetic Long Peptide, SLP），该肽编码了跨越多种单倍型的CMV pp65的多个潜在I类、II类MHC表位和抗体表位。
主要结果
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安全性
在36例复发性高级别胶质瘤(HGG)患者中，疫苗相关不良事件(AE)以1-2级为主(89%)。
髓母细胞瘤患者(n=2)中观察到1例3级脑病(可能与疫苗相关)。
免疫原性
76.2%(16/21)的患者经ELISpot检测显示针对pp65的IFN-γ T细胞反应显著增强(中位增加46个斑点，95% CI: 8, 194)。
图1. 经ELISpot检测所有患者疫苗免疫各时间点针对pp65的IFN-γ T细胞反应
CMV血清阳性与阴性患者均能诱导免疫应答(阳性组81.8%，阴性组80%)。
虽然患者外周CD8 T细胞的数量和比例在整个疫苗免疫周期中都没有明显改变，但利用IsoLight和单细胞功能蛋白组检测芯片分析发现CD4 T和CD8T细胞的多功能性提高。
图2. 饼图显示了T细胞基于细胞因子INF-γ, TNF-a, 和IL-2分泌的多功能性，即随着免疫次数的增加，多功能性也随之增加。
生存结局
HGG患者中位无进展生存期(PFS)为2.5个月(95% CI: 2.2, 3.2)，中位总生存期(OS)为6.5个月(95% CI: 4.6, 8.4)。
1例CMV血清阴性患者达到完全缓解(右额胶质母细胞瘤术后生存>1年)。
CMV血清状态和HLA-A2分型未显著影响生存(P>0.22)。
生物标志物
治疗期间CD56brightCD16dim NK细胞比例下降与更长OS相关(HR=1.74,P=0.047)。
基线调节性T细胞(Treg)比例升高与更差PFS相关(HR=1.79,P<0.05)。
小结
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这是首个针对儿童/年轻成人复发性脑瘤的CMV pp65肽疫苗（PEP-CMV）I期试验，该试验证明PEP-CMV在复发性脑瘤中安全性良好并可诱导抗原特异性免疫应答。其中，单细胞蛋白组学为该研究提供了深度的单细胞水平的解析，揭示了脑肿瘤疫苗诱导的T细胞反应的质量变化。
参考文献
Thompson, E.M., Ashley, D.M., Ayasoufi, K. et al. A peptide vaccine targeting the CMV antigen pp65 in children and young adults with recurrent high-grade glioma and medulloblastoma: a phase 1 trial. Nat Cancer (2025).
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