震撼科学界！史上最全小鼠大脑图谱，Nature首次揭露大脑衰老起源

大脑衰老是从哪里“悄悄”开始的？

其实，它从最不显眼的地方悄然发起，即负责调节我们能量平衡的脑区。

2025年1月1日，《自然》杂志发表的一项震撼的研究首次揭开了大脑衰老的“秘密基地”，通过分析超过120万个脑细胞，科学家们揭示了这一过程的全景图。令人震惊的发现：衰老的进程居然是从控制能量的地方率先打响的！

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从百万脑细胞中“抓取”衰老密码

过去的衰老研究通常只关注大脑某个特定区域或某种细胞类型。然而，这次研究的雄心勃勃：研究人员通过收集年轻（2月龄）和衰老（18月龄）小鼠前脑、中脑和后脑等多个大脑主要区域的样本，通过10x Genomics单细胞捕获技术，最终获得了约120万个高质量scRNA-Seq数据，并构建了一个全面的脑scRNA-Seq数据集。该数据集覆盖了约35%的小鼠大脑总体积，是迄今为止已发表的覆盖率最高的衰老小鼠大脑单细胞转录组数据集。在这项“大数据”分析中，研究团队扫描了479,578个年轻小鼠细胞和682,987个衰老小鼠细胞，通过高分辨率的聚类分析，找出了847个细胞簇，其中至少14个与衰老过程密切相关。更令人眼前一亮的是，团队还发现了2,449个差异表达基因，揭示了迄今最完整的大脑衰老图谱。

年轻和衰老小鼠大脑转录图谱

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衰老的先行者

想象一下，衰老不仅仅是神经细胞的老化，而是一场在大脑深处悄然发生的革命。令人震惊的最新发现揭示了衰老的“先锋”——它们活跃在下丘脑的第三脑室区域（V3）。在这个神秘的领域，tanycytes细胞和室管膜细胞等特殊细胞群经历了显著的基因表达变化。随着岁月的流逝，这些细胞不仅神经功能逐渐衰退，它们的免疫反应也异常活跃，仿佛大脑中的“警报系统”被不断激活，提醒我们衰老不仅仅是表面的皱纹和白发。

V3脑室相关细胞的年龄依赖性改变

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意外的关联

经过深入研究，科学家们揭示了一个惊人的发现：位于第三脑室的神经元，竟能调控Agrp、Npy、Pomc等关键能量代谢基因。随着年龄增长，这些细胞中的免疫相关基因（例如MHC-I）表达量激增，是年轻小鼠的2-3倍，而神经功能基因却逐渐减少。这种变化不仅导致细胞能量调节系统失衡，还可能引发大脑免疫系统的异常反应——免疫细胞数量急剧增加。这一发现为我们理解大脑衰老和免疫调节机制提供了新视角。

V3脑室神经元变化于能量稳态相关

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从基础研究到临床应用

这些突破性的发现不仅在基础科学研究中具有划时代的意义，也为临床治疗提供了宝贵的线索。研究团队利用空间转录组学技术，证实了免疫细胞在衰老过程中扮演着关键角色。他们精确的数据分析揭示了一个惊人的现象：在衰老小鼠大脑的不同区域，细胞组成发生了显著变化，尤其是免疫细胞的比例，在某些区域激增了1.5至2倍。这些详尽的变化细节，为未来开发针对性的治疗方法提供了极具价值的参考依据。

通过分析差异表达的2,449个基因，研究人员不仅揭示了衰老过程中的复杂能量调控与免疫反应，还为抗衰老药物的开发提供了具体的分子靶点。调节MHC-I基因的表达，或是抑制某些炎症因子的活性，或许能成为对抗衰老的有效手段。

总之，这项研究不仅让我们更加清晰地了解大脑衰老的“发源地”，还为开发新型抗衰老药物提供了科学依据，堪称衰老研究领域的一项重大突破。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-024-08350-8

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