【蛋白质组学文献解读】克莱恩-莱文综合症的蛋白质组学生物标志物

克莱恩-莱文综合症 (KLS) 是一种罕见的睡眠障碍,其特征为反复发作的嗜睡症状,伴随着意识障碍和认知障碍。其病理生理机制尚不清楚,生物标志物研究也受到限制。这篇文章采用高通量蛋白质组学方法(SomaScan Assay),对 KLS 患者和对照组的脑脊液 (CSF) 和血清蛋白进行了分析。研究人员观察到在脑脊液和血清中分别有28和141种蛋白质表达存在差异,并且,主要是小胶质细胞轴中的脑脊液蛋白质发生了失调。文中还基于脑脊液和血清蛋白质建立了机器学习分类器,它可以准确地分类 KLS 病例。总的来说,这项研究确定了 KLS 中具有诊断潜力的失调的蛋白质组学特征。

 

文章题目:Proteomic biomarkers of Kleine–Levin syndrome

期刊:Sleep

影响因子:6.313

发表时间:2022年7月

研究队列

30例KLS病例的脑脊液样本(23例[14例在发作期]用于训练,7例[4例在发作期]用于验证)和134例对照(80例训练,54例验证)。对于血清样本,样本共包括26例(20例[10例在发作期]用于训练和6例[1例在发作期]用于验证)和65例对照(54例训练和11例验证)。在7例KLS病例中,血清和脑脊液样本均进行了检测,用于血清训练队列和脑脊液验证队列。利用SomaScan蛋白质组学平台分别检测了脑脊液和血清样本的1122和1109种蛋白质。

研究结果


 

KLS病例中脑脊液蛋白的差异表达

研究人员使用单变量分析比较了23个KLS病例和80个对照组的脑脊液蛋白质,发现了28种差异表达的蛋白质 (DEPs):21种上调蛋白和7种下调蛋白。上调蛋白包括IL-34 、转化生长因子β-2、胰岛素样生长因子1、连接粘附分子B、半胱天冬酶10、IL-27以及骨连蛋白,他们都主要来源于巨噬细胞-小胶质细胞轴。下调蛋白包括脂多糖结合蛋白和多种Dickkopf相关蛋白,如DKK4、DKK1和DKK3。并且,这些蛋白失调的影响在发作个体当中更为明显。

图:KLS蛋白质签名在脑脊液和血清检测中进行的单变量分析的火山图

 

KLS患者血清蛋白的差异表达

研究人员使用单变量分析比较了20个KLS病例和54个对照组的血清蛋白质,发现了 141种差异表达的蛋白质 (DEPs):117 种上调和 24 种下调的蛋白质。上调蛋白包括一组核小体复合物蛋白、Src 家族激酶以及蛋白酪氨酸磷酸酶 PTPN6和 TATA-Box 结合蛋白。下调蛋白包括碱性鞘磷脂磷酸二酯酶ENPP7、IL13RA1和IL1R1。

 

KLS病例脑脊液和血清中细胞因子表达增加

KLS 病例的脑脊液和血清样本(包括发作期和非发作期的 KLS 病例)与对照组相比,白介素在样本中存在差异表达。IL-34、CSF-1、IL-1B、IL-6和IGF-1这些细胞因子的差异表达,表明它们与细胞发生和髓鞘形成活动有关。IL-4和IL-13的上调也表明了M2巨噬细胞分化。

 

基于蛋白质组学的机器学习预测KLS状态

研究人员使用基于交叉验证的机器学习框架来训练脑脊液和血清分类器来预测KLS状态,并在独立的数据集中进行验证。文中训练了脑脊液模型、血清模型和跨组织模型(脑脊液和血清之间相互预测)三种模型。最终发现,脑脊液模型中TFPI、vWF、IL-34、PHI、C9、白蛋白、IL-1a、和LBP可以有力地预测KLS状态;血清模型中,ENPP7、FYN、H2A3、LBP、和CD226是KLS状态的最有力预测因子;脑脊液模型在血清蛋白质组学上验证时也能高精度地对KLS状态进行分类 ,而血清模型在脑脊液蛋白质组学上验证时表现中等。

 

机器学习可以预测KLS病例发作期与休息期

由于蛋白表达失调在发作期的KLS病例中具有最大的影响,因此脑脊液和血清模型的预测以及最具信息量的特征差异在发作期内与其他KLS样本之间的差异非常显著。在CSF模型中,发作期内KLS与发作外样本和其他KLS标签的分离AUC为0.76。在血清模型中,发作中KLS与发作外样本和其他KLS标签的分离AUC为0.69。

 

将蛋白质紊乱映射到特定的大脑区域

为了解释鉴定到的蛋白质特征,研究人员接着进行了组织富集分析,重点关注了大脑和免疫组织。在KLS与对照组的脑脊液中,当汇总上调和下调的受扰动蛋白质时,观察到了大脑组织特异性区域蛋白质的紊乱。

总结

这项研究提供了一个新的视角,帮助我们更好地了解KLS的病理生理学,并为这种罕见睡眠障碍的诊断和治疗提供了新的见解。
 

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